Las Ayudas Serono de Investigación 2005 fueron presididas por Dña. Elena Salgado, Ministra de Sanidad y Consumo y otorgadas a 5 proyectos de las siguientes áreas de Investigación: Investigación Clínica en Endocrinología, Investigación Clínica en Infertilidad, Investigación Clínica en Esclerosis Múltiple, Psoriasis: Inmunología y Clínica, e Investigaçao Clínica em Psoriase.

Área de Investigación Clínica en Endocrinología


Proyecto de Investigación:

Relación entre los receptores cannabinoides y la composición en ácidos grasos en la obesidad mórbida.

Investigador Principal:

Dr. Eduardo García Fuentes.

Resumen del proyecto:

La prevalencia de obesidad se ha incrementado considerablemente en los últimos años, siendo reconocida como un problema de características epidérmicas. La obesidad es el resultado de un desorden metabólico complejo en la cual existe un prolongado desequilibrio entre la ingesta de energía y el gasto total de la misma.

La asociación entre la obesidad y la resistencia a la insulina está bien documentada. Parece ser que los ácidos grasos juegan un papel relevante en dicha relación, aunque los mecanismos no se conocen con exactitud. Los ácidos grasos no son sólo una fuente de energía. Forman parte de numerosos complejos lipídicos, de las membranas y actúan como potentes intermediarios metabólicos, siendo la clase de ácidos grasos muy importante en el efecto producido. Estos ácidos grasos tienen influencia sobre la expresión de ciertos factores de trascripción (entre ellos el SREBP-1c) y pueden modificar la actividad de las vías intracelulares activadas por la insulina (fosfatidilinositol 3-kinasa -PI3K- y “mitogen-activated protein kinase” -MAPK-).

Estas dos kinasas también se encuentran estimuladas por la activación de los receptores cannabinoides. La regulación de estos receptores, en concreto el CB1, tiene importancia en el control de la ingesta y el apetito. A pesar de ser el sistema nervioso central el principal lugar de acción de los endocannabinoides, existen evidencias que indican que estas moléculas también ejercen sus acciones sobre el tejido adiposo regulando el metabolismo lipídico e hidrocarbonato, al menos en animales.

Con este proyecto pretendemos profundizar en el conocimiento de la relación existente entre el control de la ingesta de alimentos mediado por el sistema cannabinoide, el estado de resistencia a la insulina y al influencia que el tipo de ácidos grasos puede ejercer sobre los mismos, en un modelo de pacientes (obesos mórbidos) en los cuales existe una alteración en el metabolismo hidrocarbonato y lipídico.

Composición del Jurado:

Dr. D. José Manuel Miralles García, Dr. D. Manuel Pombo Arias, Dr. D. Mario Guerreiro Mascarenhas, Dr. D. Pedro Martúl Tobío, Dr. D. Juan Pedro López Siguero, Dr. D. José Luis Medina, Dr. D. Antonio Guerra

Área de Investigación Clínica en Infertilidad


Proyecto de Investigación:

Caracterización funcional de subpoblaciones lifocitarias en mujeres con abortos de repetición por síndrome primario de anticuerpos antifosfolípidos.

Investigador Principal:

Dr. Javier Carbone Campoverde.

Resumen del proyecto:

La presencia de aborto recurrente constituye un problema potencialmente frustrante tanto para las mujeres que lo padecen como para los médicos que las tratan. El Síndrome Primario de Anticuerpos Antifosfolípidos (SAAF) es la primera causa de aborto por enfermedad inmunológica y una de las pocas causas tratables, sin embargo sigue sin conocerse claramente el mecanismo de los abortos en el SAAF. Objetivo: Caracterizar alteraciones de subpoblaciones linfocitarias funcionales en mujeres con SAAF obstétrico y si existe asociación entre estas alteraciones con parámetros de actividad clínica e inmunológica del SAAF obstétrico. Metodología: Estudio analítico observacional transversal. Pacientes: 36 mujeres con abortos de repetición con anticuerpos antifosfolípidos (AAF). Grupos control: 36 mujeres con aborto recurrente que no presenten AAF ni causa conocida de abortos, 36 mujeres que hayan tenido hijos y no abortos y 36 mujeres con AAF positivos sin clínica del SAAF. Las pacientes serán seleccionadas en las Consultas Externas de Inmunología Clínica, Obstetricia e Infertilidad y Genética Clínica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Presencia de AAF: técnica de ELISA para ACA de isotipos IgG e IgM dependientes de Beta-2-glicoproteína-I y técnicas coagulimétricas de anticoagulante tópico. Cuantificación de las subpoblaciones linfocitarias funcionales por inmunofluorescencia directa y citometría de flujo analítica. Panel de anticuerpos monoclonales: CD38 FITC/ HLADR PE /CD4 o CD8PerCP; CD40 FITC/CD5 PE/CD19 PercP; CD25 FITC/CD45RO PE/CD4 PerCP; CD56 FITC/CD69 PE/CD3 PercP y controles isotópicos. Se hará un subestudio para establecer el inmunofenotipo de células T activadas tras estímulo con beta-2-glicoproteína-I mediante tinción con CFSE. Estadística: normalidad de variables (Kolmogorov-Smirnov); comparación de medias (ANOVA o Kruskall-Wallis); asociación entre variables (Pearson o Spearman); análisis de regresión lineal múltiple para determinar las subpoblaciones de células T CD4+ y CD8+ que se asocian más fuertemente con la presencia de AAF.

Composición del Jurado:

Dr. D. Guillermo Antiñolo Gil, Dr. D. Carlos Calhaz Jorge, Dra. Dª Nieves Cremades, Dr. D. Eleuterio Hernández Miguel, Dr. D. Joao Luis Silva Carvalho, Dr. D. Luis Tadeo Mercé, Dr. D. Buenaventura Coroleu Lletget, Dr. D. Antonio Requena Mirand, Dra. Dª Rocío Núñez

Área de Investigación Clínica en Esclerosis Múltiple


Proyecto de Investigación:

Marcadores pronósticos en pacientes con síndrome clínicamente aislado. Conversión en Esclerosis Múltiple definida y evolución de la enfermedad.

Investigador Principal:

Dr. Rafael Arroyo González

Resumen del proyecto:

Los objetivos del presente estudio son:

  1. Búsqueda de marcadores moleculares que se relación en directamente con los procesos de “Inflamación-Desmielinización-Daño axonal” en la Esclerosis Múltiple (EM), que nos permitan predecir la conversión de un síndrome clínicamente aislado (SCA) en EM clínicamente definida; para ello calcularemos el correlato entre los marcadores de
    1. Inflamación (TNF alfa, IL-10-IL-12) y captación de gadolinio en Resonancia magnética (RM);
    2. Daño axonal (Tau y 14-3-3) y pico de NAA total en RM Espectroscópica;
    3. Desmielinización mediada por anticuerpos (anti-MOG y anti-MBP) y número de lesiones en T2 y captación de gadolinio, y pico de NAA total, en RM y RM Espectroscópica, respectivamente;
    4. Inflamación y daño axonal;
    5. Inflamación y desmielinización mediada por anticuerpos;
    6. Desmielinización mediada por anticuerpos y daño axonal.
  2. Predecir la evaluación de la EM mediante el seguimiento de los pacientes durante un periodo no inferior a dos años, en los que compararemos los valores obtenidos para los marcados de inflamación, desmielinización y daño axonal con número de brotes, severidad de lso brotes y empeoramiento en la EDSS mayor de 1 punto (si EDSS<5.5) o mayor de 0.5 puntos (si EDSS>=5.5).

Para alcanzar estos objetivos, se ha diseñado un estudio observacional de casos (pacientes con EM clínicamente definida a partir de un SCA)-controles (pacientes con SCA con hallazgos clínicos sugerentes de etiología diferente a EM), en el que se incluirán no menos de 30 pacientes en cada uno de lso grupos, y a los que se realizará un seguimiento no inferior a 2 años (con una visita basal, visitas a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses, y visita en caso de brote). En la visita basal se tomarán muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR), sangre y suero, y sólo estas dos últimas en las restantes visitas; en la visita basal, y a los 12 y 24 meses, se realizarán la RM convencional y la RM espectroscópica. A partir de las muestras de sangre se extraerá el ARN mensajero y se medirá por RT-PCR cuantitativa a tiempo real la expresión de los genes que codifican para TNF alfa, IL-10 e IL-12. A partir del LCR y suero, cuantificaremos por ELISA las proteínas Tau y 14-3-3, así como los anticuerpos anti-MOG y anti-MBP.

Composición del Jurado:

Dra. Dª. Eva Martínez Cáceres, Dra. Dª. María José Pontes Marques De Sá, Dr. D. Jorge Matías-Guiu, Dra. Dª. Blanca Pinilla, Dra. Dª. Delicias Muñoz, Dr. D. Rui Manuel Gomes Pedrosa, Dr. D. Jose Carlos Alvarez Cermeño

Área de Investigación Clínica en Psoriasis: Inmunología y Clínica


Proyecto de Investigación:

Estudio del perfil de expresión génica como marcador de respuesta terapéutica a diferentes fármacos biológicos en el tratamiento sistémico de la Psoriasis.

Investigador Principal:

Dr. Esteban Daudén Tello

Resumen del proyecto:

Uno de los principales problemas al que se enfrenta la farmacología clínica es la gran variabilidad interindividual que existe en la respuesta a los medicamentos, tanto en lo referente a la efectividad como a la toxicidad, de forma que diferentes pacientes responden de forma dispar a la misma medicación. Esto es debido a factores genéticos y no genéticos. La expresión de los genes, más que la propia dotación génica, y los polimorfismos existentes en ellos es lo que explica y condiciona, al menos en parte, estas diferencias. La investigación de variables que nos permitan determinar, previamente al inicio de tratamiento con un agente farmacológico, el grado de respuesta debe ser un objetivo prioritario en la medicina actual. La farmacogenética ha abierto un nuevo horizonte en ésta dirección y la psoriasis no debería ser ajena a esta situación. Sin embargo, si bien en los últimos años se han llevado a cabo estudios en muy diversas enfermedades con diferentes agentes farmacológicos, la psoriasis ha quedado al margen. Por ello considero justificado llevar a cabo el presente Proyecto de Investigación que aportaría, sin duda, un gran beneficio a la optimización de la terapéutica de esta compleja enfermedad.

Objetivos del estudio

Objetivo Principal

  • Determinar el perfil de expresión génica antes y después de la administración sistémica de diferentes fármacos biológicos en pacientes con psoriasis crónica en placas moderada-grave y establecer una correlación con la respuesta terapéutica con el fin de determinar a priori la eficacia y tolerancia de los medicamentos para cada paciente y así seleccionar “el fármaco correcto para el paciente indicado”.

Objetivos Secundarios

  • Aumentar el conocimiento sobre el mecanismo de acción a nivel molecular de los medicamentos de estudio.
  • Aumentar el conocimiento sobre los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en la psoriasis.
  • Identificación de dianas terapéuticas que permitan la investigación y desarrollo de nuevos fármacos.
  • Creación y mantenimiento de una genoteca de pacientes con psoriasis crónica en placas con muestras obtenidas a nivel basal (sangre y tejido cutáneo) y a las 12 semanas de tratamiento (tejido cutáneo)
  • Evaluar la efectividad y seguridad de los fármacos en estudio en el tratamiento de la psoriasis crónica en placas moderada-grave durante 12 semanas de seguimiento.

Diseño del estudio

Se trata de un estudio prospectivo en pacientes con psoriasis crónico en placas activa moderada-severa (PASI mayor o igual a 10 y BSA mayor o igual al 10% dela superficie corporal), con/sin artritis psoriásica que no responde adecuadamente o no es susceptible de tratamiento tópico o fototerapia y con indicación para realizar tratamiento sistémico.

Los pacientes recibirán terapia con alguno de los siguientes fármacos biológicos autorizados para la indicación de psoriasis y/o artritis psoriásica en régimen de monoterapia: efalizumab, etanercept e infliximab (en el caso de pacientes sin artritis psoriásica asociada, se solicitará el medicamento mediante uso compasivo). La elección de uno u otro fármaco se hará según el criterio del investigador, siempre que se corresponda con la indicación que figura en la ficha técnica de cada producto. La dosis, vía de administración y pauta posológica se corresponderá igualmente con la indicada en la ficha técnica. Los pacientes recibirán tratamiento continuo durante al menos 12 semanas.

El estudio incluye una visita basal (inicio de tratamiento), visitas mensuales de seguimiento (a 4 y 8 semanas de la visita basal) y una visita final (a las 12 semanas del inicio del tratamiento). Se evaluarán los siguientes parámetros de actividad de la psoriasis: PASI, BSA; sPGA, PGA del cambio, PGPA, escala de prurito, PsA-GA, DLQI, EuroQol-5D y termómetro EuroQol. La seguridad se analizará mediante la consideración de las siguientes variables: registro de acontecimientos adversos, constantes vitales, exploración física, medicación concomitante y pruebas analíticas complementarias. El test de Morisky-Green servirá para valorar el grado de cumplimiento terapéutico.

Se realizará un estudio farmacogenético con el fin de evaluar la expresión génica (estudio de ARN) relacionada con la respuesta terapéutica a los diferentes fármacos estudiados en términos de eficacia y toxicidad. En la visita basal y en la visita final se obtendrá una muestra de sangre y dos de tejido mediante biopsia cutánea (piel lesional y no lesional). En el análisis de ARN se llevarán a cabo los siguientes procedimientos: extracción del ARN de las muestras, amplificación, secuenciación e identificación del ARN (mediante un microarray de oligonucleótidos de alta densidad de evaluación de expresión génica) con lectura de la fluorescencia a través de un láser escáner. Posteriormente se realizará un análisis bioinfomático (análisis digital de imágenes, sumarización, normalización y estudio estadístico) de los datos obtenidos.

Una vez identificados los genes que se encuentran expresados y su nivel cuantitativo, se realizará un análisis comparativo entre las muestras de sangre vs piel lesional vs piel no lesional y se correlacionarán con los parámetros e valoración de actividad de la psoriasis y la aparición de acontecimientos adversos para cada fármaco. El análisis de estos resultados permitirá determinar a priori marcadores moleculares de respuesta terapéutica en cuanto a eficacia y tolerancia de los medicamentos para cada paciente para poder así llevar a cabo una medicina personalizada.

Composición del Jurado:

Dr. D. Miguel Ribera Pibernat, Dr. D. José Luis Díaz Pérez, Dr. D. Carlos Ferrándiz Foraster, Dr. D. Amaro García Díez, Dra. Dª Clarisse María Díaz Aginheira Rebelo, Dr. D. Carlos Vilches, Dr. D. Jaime Toribio Pérez

Bolsa Serono de Investigaçâo Clínica em Psoriase


Proyecto de Investigación:

La modulación de la subpoblación de las células T en lesiones psoriásicas por foto (quimio) terapia y agentes biológicos sistémicos

Investigador Principal:

Dr. Paulo Leal Filipe

Resumen del proyecto:

El objetivo principal del estudio es identificar el modelo inmune y los marcadores de la cascada inflamatoria, la hiperproliferación y queratinización en las lesiones psoriásicas de pacientes con placas de psoriasis de moderadas a severas.

El estudio contribuirá a un mejor conocimiento de la respuesta inmunológica en las lesiones de psoriasis y a la identificación de las células T inmunológicas en diferentes accesos terapéuticos.

Composición del Jurado:

Dr. D. Carlos Penha Gonçalves, Dr. D. Carlos Resende, Dr. D. José Luis de Brito Cirne de Castro, Dra. Dña. María Margarida Apetato.