La Fundación Salud 2000 hizo entrega de las Ayudas Merck Serono de Investigación 2010, en un acto presidido por S.A.R. la Infanta Doña Elena, y celebrado en la Real Academia Nacional de Medicina.

Una nueva área de investigación, Investigación Clínica en Alergología, se han sumado este año a las seis categorías contempladas en anteriores ediciones (Fertilidad, Esclerosis Múltiple, Endocrinología, Cardiometabolismo, Oncología e Investigación en Bases Moleculares de las Enfermedades Raras).

Los premiados en las distintas categorías en esta edición han sido:

Investigación Clínica en Esclerosis Múltiple

Proyecto de Investigación:

Búsqueda de marcadores de bioactividad del interferón-beta alternativos a la proteína MXA

Investigador Principal:

Dr. D. Manuel Comabella López

Resumen del proyecto:

MysovirusA es una proteína codificada por el gen MX1 con actividad antivírica. Es una medida sensible de la respuesta biológica al tratamiento con interferón-beta (IFNβ) y su actividad se reduce debido a la generación de anticuerpos neutralizantes (NABs). Sin embargo, el uso de MX1 como biomarcador del tratamiento con IFNβ en la esclerosis múltiple (EM) se ha criticado por la falta de evidencias acerca de su implicación en la patogenia y pronóstico de la enfermedad, y en la respuesta clínica al IFNβ.

Objetivo: identificar nuevos biomarcadores del tratamiento con IFNβ que se induzcan específicamente por los IFNs tipo I y puedan tener efectos inmunomoduladores en la EM.

Metodología: se realizaron microarrays de expresión génica en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de 8 pacientes con EM a tiempo basal y tras 12 y 24 meses de tratamiento con IFNβ. Cuatro de los pacientes no desarrollaron NABs y cuatro generaron NABs en meses 12 y/o 24. En estos pacientes se analizaron los cambios en la expresión génica inducidos por el IFNβ a lo largo del tiempo. Nueve genes se seleccionaron para los experimentos propuestos en el presente estudio por presentar un patrón de expresión génica similar al de MX1: IF144L, IF127, Ly6E, IF16, RSAD2, USP18, SIGLEC1, HERC5 e IFIT1. Los resultados con microarrays se validaron mediante PER a tiempo real. Debido a que los genes seleccionados por el Equipo Investigador en experimentos previos constituyen, en potencia, nuevos marcadores de bioactividad del IFNβ, en el presente proyecto se pretende llevar a cabo una serie de experimentos que tienen por finalidad demostrar la inducción específica de los genes seleccionados por el IFNs de tipo I, y que incluyen cinéticas de expresión inducidas por diferentes tipos de IFNs, bloqueo de su expresión inducida por diferentes títulos de NABs, estudios de activación celular y bloqueo con NABs, y estudios comparativos de expresión de dichos genes en pacientes con EM y controles sanos.

Implicaciones de la investigación propuesta: El presente proyecto aparte de un importante número de experimentos preliminares llevados a cabo por el Equipo Investigador, que han permitido la selección de varios genes que presentan un comportamiento similar al gen MX1: 1/ Se inducen de forma significativa tras el tratamiento con IFNβ; 2/ Su expresión se inhibe en presencia de NABs. Se trata, por tanto, de posibles marcadores de bioactividad del IFNβ alternativos a la MX1. Dichos genes, una vez demostrada su inducción específica por los IFNs de tipo I, podrían asociarse con la buena o mala respuesta de los pacientes con EM al tratamiento con IFNβ o con el pronóstico de la enfermedad. Cabe también resaltar que los marcadores propuestos pueden constituir el punto de partida para el diseño de nuevos ensayos de determinación de NABs en muestras biológica de pacientes tratados con IFNβ, de complejidad menor que los empleados en la actualidad.

Composición del Jurado:

Dra. Dña. Ester Moral Torres
Dra. Dña. Carmen Arnal
Dr. D. Alfreso Rodríguez Antigüedad
Dra. Dña. Blanca Pinilla Llorente
Dra. Dña. Carmen Calles
Dr. D. José Carlos Alvarez Cermeño
Dra. Dña. Dolores Jaraquemada

Investigación Clínica en Cardiometabolismo



Proyecto de Investigación:

Estudio metabolómico para el desarrollo de biomarcadores de consumo y de efecto de un patrón de alimentación Mediterránea en la prevención de la enfermedad cardiovascular

Investigador Principal:

Dr. D. Rafael Llorach Asunción

Resumen del proyecto:

Existe un gran interés en conocer la biodisponibilidad de los compuestos saludables de los alimentos con el objetivo de determinar su papel en la reducción del riesgo de desarrollar enfermedades y mejora de la calidad de vida. La evaluación de los beneficios o riesgos de un determinado alimento y /o de sus componentes requiere disponer de resultados obtenidos en estudios que permiten obtener conclusiones con la máxima evidencia científica sobre sus efectos sobre el organismo y a partir de esta información poder elaborar recomendaciones sólidas y fiables para los consumidores. El objetivo principal de este proyecto es la identificación de biomarcadores robustos, sensibles y fiables, basados en su biodisponibilidad, actividad y relación con al ingesta de determinados alimentos (marcadores de consumo), así como su asociación con la reducción del riesgo cardiovascular (marcadores de efecto). El estudio PREDIMED (Pensión con Dieta Mediterránea) es un ensayo clínico de intervención dietética que pretende valuar con el máximo nivel de evidencia científica la eficacia de la dieta mediterránea en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. Hasta el momento actual se han incluido 7500 participantes con alto riesgo vascular, de los que 3874 han sido seguidos durante 3 años. Para este estudio se seleccionarán 150 sujetos de alto riesgo, repartidos en los tres grupos de intervención (aceite de oliva, 50; frutos secos, 50) y dieta baja en grasa, 50). A todos ellos se les realizará un cuestionario de frecuencia de consumo y de actividad física y se les extraerá muestras biológicas, al inicio y al año. Se determinarán los metabolitos en orina (food metabolome), así como los marcadores de inflamación relacionados con el riesgo cardiovascular, gracias a una aproximación metabolómica. Se tratará de correlacionar los datos de la ingesta de determinados alimentos y compuestos bioactivos (polifenoles) con las determinaciones de polifenoles y sus metabolitos en orina (valoración como marcadores de consumo), así como con los biomarcadores de riesgo cardiovascular (valoración como marcadores de eficacia).

Composición del Jurado:

Dr. D. Manuel Anguita Sánchez
Dr. D. Francisco José Tinahones Madueño
Dr. D. José Luis Herrera Pombo
Dr. D. Jordi Bruguera Cortada
Dr. D. Antonio Picó Alfonso
Dra. Dña. María de los Angeles Alonso
Dra. Dña. Olga González Albarrán

Investigación Clínica en Fertilidad


Proyecto de Investigación:

Aislamiento de células pluripotentes en biopsias testiculares humanas

Investigador Principal:

Dra. Dña. Marcia Riboldi

Resumen del proyecto:

En el varón, las células germinales inmaduras migran hasta la membrana basal de los túbulos seminíferos donde se diferencian en espermatogonias, que mantienen su capacidad de proliferación. Desde el inicio de la pubertad, y durante toda la vida, estas células son responsables de la espermatogénesis, originando los espermatocitos, que tras dos divisiones meiótica se diferencian en espermatozoides haploides (Brinster et al., 2002; Van Pelt et al., 205).

Recientemente, ha sido publicada la obtención de líneas de células pluripotentes desde testículos humanos adultos (Skutella et al., 2008) con un enorme potencial de uso en la medicina regenerativa.

En el presente proyecto proponemos demostrar la generación de líneas celulares de espermatogonias humanas desde las biopsias testiculares diagnósticas realizadas rutinariamente a pacientes con azoospermia obstructiva. Se trata de demostrar la prueba de concepto APRA su aplicación clínica en la preservación de la fertilidad en los niños que debido su tratamiento oncológico deben recibir quimio/radioterapia resultando en la detención de la espermatogénesis. Para ello, se obtendrán líneas de espermatogonias antólogas mediante biopsia previa a su tratamiento oncológico, APRA luego después de su curación, ser inyectadas en su testículo con el fin de recuperar la espermatogénesis en aquellos casos que se hubiera destruido.

Composición del Jurado:

Dr. D. Buenaventura Coroleu
Dr. D. Federico Pérez Milán
Dr. D. Ferrán García José
Dra. Dña. María Victoria Hurtado de Mendoza Acosta
Dr. D. José Carlos Alberto Bethencourt
Dr. D. Antonio Pellicer
Dr. D. Carlos García Ochoa

Investigación Clínica en Fertilidad


Proyecto de Investigación:

Efecto del Glutatión Nuclear sobre la Inestabilidad Génica en Células de Pacientes de Síndrome de Werner

Investigador Principal:

Dr. D. Federico V. Pallardó Calatayud

Resumen del proyecto:

El síndrome de Werner (SW) es una enfermedad rara que cursa con envejecimiento prematuro y predisposición al cáncer debido a su inestabilidad genética. La fosforilación de la histona – H2A.X es fundamental en el proceso de reparación del ADN dañado y se ha observado que disminuye su presencia en el SW. Es conocida la importancia del estrés oxidativo en el envejecimiento celular. Nuestro grupo ha demostrado que los pacientes afectos de SW sufren estrés oxidativo. El propósito del proyecto es estudiar el papel del glutatión, un antioxidante presente en el núcleo de las células en los procesos de reparación del ADN tanto en células sanas como en células afectas de SW, así como un modelo celular muy estudiado por nuestro grupo como son los fibroblastos 3T3. Para ello se disminuirán los niveles del glutatión nuclear y se estudiará la tasa de formación de DSB células sanas y en las procedentes de pacientes con SW. Estos estudios son de interés no solo para la propia enfermedad sino también para la elucidación de los mecanismos que producen el envejecimiento celular y la inestabilidad génica, una de las bases de la predisposición al cáncer.

Composición del Jurado:

Dr. D. Moisés Abascal
Dr. D. Manuel Posada de la Paz
Prof. Santiago Grisolía
Dr. D. Manuel Pérez Fernández
Dra. Dña. Carmen García Savadíe
Dr. D. Josep Torrent Farnell
Dr. D. José Luis Poveda Andrés

Investigación Clínica en Oncología


Proyecto de Investigación:

Análisis farmacodinámico para identificar biomarcadores predictivos de respuesta, así como de resistencia a tratamientos biológicos en enfermos afectos de cáncer de colon

Investigador Principal:

Dr. Dr. Josep Tabernero Caturla

Resumen del proyecto:

Los tumores digestivos forman parte del grupo de tumores más prevalentes del mundo, especialmente en los países desarrollados. Dentro de los tumores digestivos, uno de los tumores con mayor frecuencia diagnosticados es el de colon. En un 50% de casos este tumor se va a diagnosticar en estadios metastáticos. En los últimos años ha mejorado notablemente la supervivencia de estos enfermos, alcanzando los 22 meses. Uno de los factores que han permitido esta mejoría ha sido la introducción de nuevos fármacos biológicos.

Sin embargo, a pesar de la mejoría en el pronóstico de estos enfermos, todavía hay un grupo de enfermos que no responden al tratamiento con estas nuevas terapias, o que adquieren resistencia al mismo sin conocerse el mecanismo.

Se desarrollará un proyecto farmacodinámico, prospectivo, que permita, mediante la obtención de biopsias tumorales en enfermos afectos de un cáncer de colon metastático la identificación de marcadores predictivos de respuesta al tratamiento, así como la investigación de mecanismos de resistencia mediante al obtención de biopsias en el momento de la progresión al tratamiento oncológico.

Se va a correlacionar la supervivencia libre de enfermedad, al tasa de respuesta y la supervivencia global con los hallazgos farmacodinámicos.

Composición del Jurado:

Dr. D. Ramón Colomer i Bosch
Dr. D. Alfredo Carrato
Dr. D. Juan Jesús Cruz
Dr. D. Eduardo Díaz Rubio
Dr. D. Carlos García Girón
Dra. Dña. Ruth Vera García
Dr. D. Pablo Borrega

Investigación Clínica en Alergología


Proyecto de Investigación:

Evaluación de los marcadores genéticos diferenciales en los distintos fenotipos clínicos cutáneos en la hipersensibilidad a los AINE

Investigador Principal:

Dra. Dña. Carmen Vidal Pan

Resumen del proyecto:

ANTECEDENTES: Es conocido que las reacciones de hipersensibilidad provocadas por los AINE se pueden producir por la presencia de IgE específica frente a un AINE concreto (reacción selectiva), o por la interacción con la inhibición del enzima ciclo-oxigenasa (COX) que interviene en la transformación de ácido araquidónico en prostaglandinas (reacción de intolerancia múltiple). La variabilidad en la respuesta en los distintos individuos frente a los AINE podría venir determinada por la presencia de ciertos genotipos tal y como se estudia desde la farmacogenética. Aunque existen estudios de farmacogenética en pacientes con enfermedad respiratoria y urticaria crónica exacerbados por AINE, no se ha realizado hasta la fecha un análisis genético pormenorizado en las cadenas enzimáticas, receptores e IgE (en su caso) en las reacciones de hipersensibilidad cutáneas no ligadas a otras patologías.

OBJETIVOS: Identificar genes candidatos mediante el Affymetrix GeneChip® Human Immune and Inflammation SNP Kit de los pacientes con formas cutáneas de hipersensibilidad a los AINE en sujetos adultos sanos de raza caucásica de distintas CCAA españolas y comparar el patrón genético de los pacientes con hipersensibilidad múltiple (debidas a inhibición de la COX) con el de los pacientes con formas selectivas (mediado por IgE), analizando la correlación entre genotipo-fenotipo de las variaciones identificadas.

METODOLOGÍA: Estudio de casos y controles. Se realizará en 2 fases:

Fase 1. Selección de casos y controles. Casos: se seleccionarán pacientes adultos diagnosticados mediante prueba de exposición controlada de hipersensibilidad a los AINE (NCR tipos 2 y 3 de hipersensibilidad múltiple y NCR de tipo 4, selectiva) de los Servicios de Alergología de 20 centros de España. El estudio incluirá la realización de pruebas cutáneas con alérgenos ambientales (definición de los sujetos como atópicos o no) y extracción de muestra de sangre completa para genotipado. Controles: población sana, sin hipersensibiidad a los AINE y en los que se han practicado pruebas cutáneas para valorar su carácter atópico o no.

Fase 2. Análisis genético. Previa extracción del ADN genómico, utilizando el método de extracción Fenol Cloroformo se procederá a la realización del genotipado de 300 pacientes con hipersensibilidad selectiva (casos) y 300 pacientes sanos (controles) Affymetrix GeneChip® Human Immune and Inflammation 9K SNP Kit mediante la plataforma de genotipado Affymetrix, posteriormente se procederá al análisis estadístico de los resultados obtenidos buscando posibles asociaciones genotipo-fenotipo.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO POST-GENOTIPADO: Se realizará aplicación de métodos de imputación de datos faltantes (algoritmo de Expectation Maximization, CART, Random Forest, etc.); análisis de genotipos simples bajo distintos modelos de herencia; reconstrucción haplotípica basada en genotipos ‘unphased’ y aplicación de métodos de análisis de asociación de haplotipos (y correcciones por test múltiple: permutación, bootstrapping, etc.); interacción génica (Epistasis); control para sub-estructura poblacional y reconstrucción de filogenias (median networks, etc) y análisis genético-poblacionales.

Composición del Jurado:

Dr. D. Tomás Chivato Pérez
Dr. D. José María Olaguibel Rivera
Dr. D. Pedro Guardia Martínez
Dr. D. Pedro Ojeda Fernández
Dra. Dña. Montserrat Fernández Rivas
Dr. D. Ignacio Dávila González

Investigación Clínica en Endocrinología


Proyecto de Investigación:

Análisis de la plasticidad de células mesenquimales humanas aisladas de lipoaspirados. Evaluación de su potencialidad en terapia celular

Investigador Principal:

Dr. Dr. Enrique Roche Collado

Resumen del proyecto:

La diabetes es una de las enfermedades metabólicas más prevalentes dentro las sociedades industrializadas. Clásicamente, la diabetes se divide en dos entidades denominadas diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2. La primera es la consecuencia del ataque autoinmune a las células beta pancráticas, las únicas células que producen la hormona vital insulina. La diabetes tipo 2 es una enfermedad multifactorial, aunque en parte resulta de un proceso apoptótico sobre la célula beta por el exceso de nutrientes (glucosa y ácidos grasos) circulantes. Los métodos paliativos, como la inyección de insulina, han prolongado la esperanza de vida de los diabéticos, pero no han podido evitar el desarrollo de complicaciones como la retinopatía, nefropatía y neuropatía, entre otras. El transplante de islotes a partir de donantes cadavéricos señala que la terapia celular podría ser una realidad en la cura de la enfermedad, aunque todavía quedan muchos obstáculos por superar. Las células mesenquimales han aparecido como una estrategia que merece ser explorada en este tipo de protocolos. Estas células troncales de origen adulto han sido muy estudiadas en los últimos años, aunque no ha podido establecerse cuál podría ser su potencial utilidad en la terapia contra la diabetes. Parte de la confusión que se ha instaurado deriva del hecho de que las poblaciones aisladas a partir de médula ósea o de lipoaspirados, son poblaciones heterogéneas que se comportan de forma diferente in vitro y que dificultan por tanto la reproducibilidad de los protocolos. El presente proyecto pretende estudiar más a fondo el potencial terapéutico de clones de células madre mesenquimales humanas aisladas a partir de lipoaspirados. Se abordarán aspectos referentes a la plasticidad de los diversos clones, potencial de reprogramación, capacidad inmunomoduladora y potencial trófico. La idea es abordar esta cuestión desde diversos frentes con la idea de encontrar una respuesta y poder valorar la utilidad futura de estas células en el tratamiento de la diabetes.

Composición del Jurado:

Dr. D. Juan Pedro López Siguero
Dr. D. Miguel Ángel Rubio Herrera
Dr. D. Ramón Nosás Cuervo
Dr. D. Juan Manuel Fernández García
Dr. D. Rubén Díaz Naderí
Dr. D. Ignacio Díez López
Dr. D. Rafael Espino Aguilar